Variabilità lot-to-lot: le differenze naturali nei biologici e nei biosimili

Quando un farmaco generico viene prodotto, si aspetta che sia identico al farmaco originale. Due compresse di paracetamolo, anche se fatte da aziende diverse, contengono esattamente la stessa sostanza chimica, nella stessa quantità, con lo stesso effetto. Ma non funziona così con i biologici e i biosimili. Qui non si tratta di copiare una molecola semplice, ma di riprodurre una proteina complessa fatta da cellule vive. E le cellule non sono macchine: fanno sempre qualcosa di leggermente diverso.

Perché i biologici non sono mai uguali

Ogni lotto di un biologico - sia quello originale che un biosimile - contiene milioni di versioni leggermente diverse della stessa proteina. Non è un errore di produzione. È la natura stessa del processo. Le cellule usate per produrre questi farmaci, come quelle di mammifero o di batteri modificati, non lavorano in modo perfettamente ripetibile. Durante la crescita, la proteina può subire piccole modifiche: l’aggiunta di zuccheri (glicosilazione), la modifica di alcuni amminoacidi, o la piegatura leggermente diversa della struttura. Queste variazioni sono invisibili a occhio nudo, ma rilevabili con strumenti avanzati come la spettrometria di massa.

La FDA negli Stati Uniti lo ha detto chiaramente: «Le variazioni intrinseche sono normali nei prodotti biologici». Non sono un difetto. Sono una caratteristica. E questo cambia tutto il modo in cui si valutano i farmaci. Un generico deve essere identico. Un biosimile deve essere molto simile, ma non identico. E deve dimostrare che queste piccole differenze non influiscono sulla sicurezza o sull’efficacia.

Biosimili vs generici: due mondi diversi

La differenza più grande tra un generico e un biosimile non è il prezzo, ma la complessità. Un generico segue la via dell’ANDA (Abbreviated New Drug Application): deve dimostrare solo di avere la stessa sostanza attiva, la stessa dose, lo stesso modo di assunzione. Basta. Non serve studiare la struttura tridimensionale della molecola, perché è semplice, fatta di atomi legati in modo fisso.

Un biosimile segue la via del 351(k), creata nel 2010 negli Stati Uniti. Qui non basta dire «è uguale». Devi dimostrare che:

• La tua proteina ha una struttura chimica e fisica molto simile a quella del prodotto originale
• Le modifiche post-traduzionali - come la glicosilazione - sono analoghe
• Funziona allo stesso modo nelle prove biologiche (ad esempio, lega lo stesso recettore)
• Non causa più effetti collaterali o meno efficacia in studi clinici

Per farlo, i produttori analizzano centinaia di lotti del prodotto originale e del loro biosimile. Non controllano un solo lotto: ne controllano 20, 30, 50. E confrontano le variazioni tra i lotti del prodotto originale con quelle del biosimile. Se le variazioni sono nella stessa fascia, e non ci sono differenze cliniche, allora è approvato.

Chi decide se è sicuro?

La FDA non si fida solo dei laboratori. Valuta anche la strategia del produttore per controllare la variabilità. Cosa fa per ridurre le differenze tra un lotto e l’altro? Quali parametri monitora in tempo reale? Come garantisce che ogni flacone che arriva in ospedale abbia lo stesso effetto?

Per i biosimili “intercambiabili” - quelli che un farmacista può sostituire automaticamente con l’originale senza chiedere al medico - la barriera è ancora più alta. Devono dimostrare che un paziente può passare da un lotto all’altro, anche più volte, senza rischi. Un paziente con artrite reumatoide, per esempio, potrebbe usare il biosimile per tre mesi, poi tornare all’originale per altri tre mesi, e così via. Se i sintomi non peggiorano, se non aumentano le reazioni avverse, allora il prodotto è considerato intercambiabile.

Al 1° maggio 2024, negli Stati Uniti ci sono 53 biosimili approvati. Di questi, 12 hanno ottenuto la designazione di intercambiabilità. In Europa e in Italia, il percorso è simile, guidato dall’EMA. Ma la logica è la stessa: non si cerca l’identità, si cerca la somiglianza clinica.

Cosa significa per i laboratori?

La variabilità lot-to-lot non riguarda solo i farmaci. Anche i reagenti usati nei laboratori clinici ne sono colpiti. Se un laboratorio cambia il lotto di un test per il colesterolo o per l’emoglobina glicata, può vedere un cambiamento nei risultati. Non perché il paziente sia cambiato, ma perché il reagente è leggermente diverso.

Un’indagine del 2022 ha mostrato che il 78% dei direttori di laboratorio considera questa variabilità una sfida significativa. Perché? Perché i controlli di qualità (QC) non sempre reagiscono come i campioni dei pazienti. Un lotto nuovo può dare risultati più alti o più bassi nei pazienti, mentre i controlli sembrano stabili. Questo può portare a diagnosi sbagliate, se non si fa una verifica adeguata.

Per questo, i laboratori devono verificare ogni nuovo lotto con almeno 20 campioni di pazienti, con misurazioni ripetute. Usano metodi come le medie mobili, che monitorano i risultati nel tempo per rilevare deviazioni. Se un nuovo lotto fa salire i valori di HbA1c di 0,5%, può sembrare poco. Ma per un paziente diabetico, può significare un cambio di terapia inutile o pericoloso.

Perché non possiamo eliminare questa variabilità?

Molti pensano: «Perché non rendiamo il processo più preciso?». Ma la risposta è semplice: perché non si può. Le cellule viventi non sono robot. Cambiano in base al nutrimento, alla temperatura, al pH, alla fase di crescita. Anche la più piccola variazione in un serbatoio di coltura può influenzare la glicosilazione. E questa variabilità è proprio ciò che permette di produrre proteine così complesse - come anticorpi monoclonali per il cancro o per le malattie autoimmuni - che non potrebbero mai essere fatte con sintesi chimica.

Il vantaggio? Possiamo curare malattie prima impossibili da trattare. Il costo? Maggiore complessità, più controlli, più tempo, più soldi. Ma è un costo accettabile. Perché senza questa variabilità, non esisterebbero i biologici. E senza i biosimili, milioni di pazienti non potrebbero permettersi questi trattamenti.

Il futuro: più biosimili, più tecnologia

Il mercato globale dei biosimili valeva 10,6 miliardi di dollari nel 2023 e dovrebbe raggiungere i 35,8 miliardi entro il 2028. In Italia, l’uso sta crescendo, soprattutto per malattie come artrite, colite ulcerosa e tumori. Le aziende come Amgen, Pfizer e Sandoz stanno sviluppando nuovi biosimili ogni anno.

Le tecnologie stanno migliorando. La spettrometria di massa ad alta risoluzione, l’intelligenza artificiale per analizzare i dati proteici, e i sensori in tempo reale durante la produzione stanno rendendo più facile controllare la variabilità. Ma non la eliminano. La gestiscono.

Entro il 2026, si prevede che il 70% dei nuovi biosimili presenterà dati sull’intercambiabilità. Non perché sia facile, ma perché è necessario. I pazienti vogliono opzioni più economiche. I sistemi sanitari vogliono risparmiare. Ma senza sicurezza, non c’è fiducia.

Conclusioni: la variabilità non è un problema. È il punto di partenza

La variabilità lot-to-lot non è un errore da correggere. È una caratteristica fondamentale dei prodotti biologici. Accettarla non significa arrendersi. Significa capire che la medicina moderna non è sempre perfetta, ma è intelligente. E che la sicurezza non viene dalla ripetizione identica, ma dalla dimostrazione continua che, nonostante le differenze, il risultato per il paziente è lo stesso.

Un biosimile non è un generico. Non deve essere identico. Deve essere affidabile. E lo è, se prodotto con scienza, trasparenza e controlli rigorosi. Per i pazienti, questo significa accesso a terapie vitali a un prezzo sostenibile. Per i medici, significa fiducia. Per il sistema sanitario, significa sostenibilità.

La prossima volta che senti parlare di biosimili, ricorda: non stiamo cercando l’identico. Stiamo cercando l’equivalente clinico. E in medicina, a volte, ciò che è leggermente diverso può fare la stessa differenza.